ELN在生物分析实验室的案例分析

最近一些年，为了应对专利悬崖的到来，来源于各大制药公司为提升候选药用实体分子数量，加强研发管线的努力，直接推动临床前和临床样品量的快速增长。这些制药公司的生物分析部门既要为公司内部其他部门如临床前毒理和临床药理提供分析服务，也要从事药物代谢动力学和毒物代谢动力学研究，在一些中小型公司，甚至还要承担一部分早期药物筛选的工作。生物分析实验室一方面面临着不断提高的样品量的压力，另一方面需要符合GLP规范。考虑到不断提高的人力成本，在维持现有人员数量并且预算有限的情况如何能增加样品的分析通量，就必须在软硬件方面不断加大投入。一是将重复性强，繁琐的样品配制和溶液处理工作采用自动化的液体工作站代替。二是不断增加用于小分子药物检测的LCMS仪器的数量和用于大分子检测的电化学发光检测器和荧光检测器数量。除了增加常规分析仪器的数量，生物分析实验室也在不断采用一些最新的分析仪器技术，这些新兴仪器很大程度上满足了分析人员对灵敏度的狂热追求以及开发更多新颖分析方法的需要，但学习这些新技术对于工作已经超饱和的研究人员无疑也是雪上加霜。众多仪器的使用无疑增加了样品分析速度，持续增长的样品数量必然产生大量的数据，倒逼这些实验室纷纷采用LIMS管理样品和结果数据。

大量的硬件软件投入之后，样品分析通量得到极大提高，但生物分析实验室在流程方面还是有很多待突破的瓶颈，如何进一步简化工作流程，缩短样品分析的周期仍然是实验室管理人员需要思考的问题。瓶颈之一就是广泛使用的纸质实验记录本，实验人员将纸质记录本用于分析方法开发，样品/标准品配制记录，实验过程记录；这些纸质记录还能作为实验室在遵守SOP方面的证明。由于纸质记录中的信息利用率低，往往形成信息孤岛，加上LIMS不理想的自动化报告生成功能，编写研究报告和对这些报告的审核是十分耗费人力的。这样导致的结果就是：虽然样品处理的速度跟上来了，但研究报告的产出却跟不上。

此外，手工操作也会导致誊抄错误，计算错误出现的概率大大增加。即便是按照现有的SOP操作，也难免不会有错误发生。为了将合规风险降到最低，尽量发现每一处错误，往往需要增加更多的工序，如输入数据的双重检查，同级复查，以及最终的QA检查，据统计这些复核的流程导致总的工作效率降低了15-20%。

将ELN整合到当前的工作流程中既能提高样品的流通量，还能降低合规成本，这往往通过以下的功能体现。

   ●  强制性符合操作程序，例如每日的天平例行检查，并能将执行过程以证据形式记录下来。

   ●  通过模板的使用消除实验人员之间习惯的差异性

   ●  对用户的操作写入审计跟踪记录，如操作时间和操作日期、操作内容。

   ●  与仪器直接集成，如减少数据誊抄带来的错误。

   ●  加快QA的审查过程，不为其他，就是电子数据更容易查找，更加清晰可读，而且在数据源之间记录可以相互链接

   ●  没有必要做二次的复核，因为计算都是自动进行的，数据也是从天平和pH计上直接读取的。

   ●  统一公用的库存清单，如化学品，试剂，储备液，并有

   ●  数据可以从（样品基本信息、样品称重、标准品浓度）直接传递到中用于定量和报告。

   ●  对出现的例外情况进行明显标识，如仪器不在校正范围内，储备液过期，标准曲线使用不当、数据不在允许范围内等

下面我们通过几个示例说明ELN在生物分析实验室的应用

示例一：通过”异常”进行管理

Abbott 位于德国的生物分析部门Par,IL,和Ludwigshafen采用IDBS的Biobook,该项目以提高实验室的样品分析通量作为首要目标。在对实验室的流程进行分析后，管理人员发现报告和复核是缩减向FDA提交药品申报时间周期的最大瓶颈。在最近的十年中，该实验室采购了大量软硬件设备以提高实验室的运行效率，硬件方面如具备高度自动化功能的分析仪器、液体处理工作站，软件方面如Watson LIMS、SDMS等，这些系统的使用大大缩短了实验室内的样品分析周期，但未尝没有进一步改进的空间。

正如IT 开发经理Yan Song说，手动和基于纸质的流程导致最终报告的发布要增加好几周的时间。为了确保每一处偏差都能找到，需要引入多次的重复检查，浪费大量的时间。更要命的是，根据预先定义的标准或规则，一旦实验数据中有异常点发现，根据这些数据编写的报告还要再次进入审核程序。痛定思痛，雅培终于确定一个双管齐下的策略，一方面实现对异常点的可控管理，另一方面实现报告自动化。

通过对异常进行管理的理念，是对照已建立的规则只对发现的异常事件/数据进行复核。举个例子，我们不再对每一份毒物代谢报告都进行复核，而是在源头就预防发现这种异常点。跟踪不符合项使得我们向精益实践迈进，并解决质量问题从而持续改进。要实现这一点，就要充分利用ELN的模板设计、跟踪、审计的功能。在这里，SOP的要求被植入到ELN模板中，例如强制性输入必填信息、并自动执行计算。所有需要跟踪的偏差都易于检索、并能汇总成易于查看的表格。在ELN模板中还设置有预先定义的错误检查功能，用户偶然引入错误时能实时地提醒。如COA报告已经过期、或者待使用的天平已经超出校正期。在特殊情况下，如果某个偏差可以接受，但仍会特殊标识以醒目的形式提示更高级的研究人员进行复核。

前文提到该生物分析部门已经部署了LIMS、SDMS等软件，将ELN与这些信息系统整合同样是必需的。在项目一期，雅培将Biobook（ELN）与Watson LIMS进行了整合，用于在两个系统之间同步待制备样品信息列表和创建LCMS的运行序列文件，该序列文件会发送到LCMS执行分析。Study结束后，Waston LIMS中的数据采用报告工具从数据库中直接提取数据生成Word版报告。ELN中的数据则暂时采用人工复制粘贴到Word版报告中。通过ELN的实施，QA部门只用复核与偏差有关的异常事件和审计日志。

示例二：提高效率

强生制药集团的子公司Janssen Pharmaceuticals（位于Radnor 和Spring House, PA; Lajolla,CA; 和Beerse,Belgium)在其生物研发部门进行了大规模的ELN部署（总共1600个用户，这些用户大部分集中在大分子研究领域、也包括一些小分子研究项目），其中就涉及生物分析部门，用于支持早期探索以及后期的开发。由于软件的使用遍及所有的研究小组，因此同时支持合规环境和Non-GxP下的运作。

在谈到应用这套软件的目的时，其ELN项目经理说”采用该软件的首要目的是提高效率，然后是合规性和知识产权保护。在谈到如何提高效率的时候，这位项目经理颇有心得，那就是在数据录入方面，既能保证数据格式的一致性，也能做到录入的方便性。通过ELN软件加强流程管理和方法管理，数据的检索与定位更加快捷。为了实现实验数据录入的一致性，强生部署了200多个ELN实验模板，这些模板绝大部分涉及合规性领域，例如为临床药理学研究提供支持的生物分析部门。而此前，除了采用Waston LIMS系统对样品和结果管理，其他的如检查表、检查标准、QC以及其他相关过程全采用纸质记录进行。另外、由于许多实验数据的计算工作也是手工完成的，员工之间的相互检查不可避免。在ELN的实施过程中，实施人员将日常应用的Excel 表格转化成了ELN能够支持的电子表格，并且经过验证和确认，研究人员就能在ELN中如同从前在Excel中一样使用这些具备自动计算功能的电子表格，并合乎法规。

项目从2012年开始，最初的设想仅仅就是代替纸质记录本，因此在自动化方面还做得很少。例如，当时ELN并没有与Waston整合，虽然Biovia 的ELN提供了与Waston的商品化接口，但由于强生把Waston的使用弄得太复杂，商品化的接口并不适用。虽说与Waston的连接没有实现，但为了体现ELN数据的完整性，最终完成了与Agilent OpenLab ECM之间做了连接，使得每个实验对应的原始数据链接在ELN中就能体现，实现轻松的跳转。在项目的后期，强生公司的IT部门也自行开发了ELN与Titian 公司的Mosaic化合物管理系统之间的接口。为了弥补第一期的缺陷，项目的第二期将着力于提高自动化水平和报告能力。

该项目的实施策略是分步实施，这也是该项目成功的关键，当年一开始与业务部门的人员沟通需求时，他们会说他们什么都想要，但一口不能吃成一个胖子，理想很宏伟，但也需要分步骤地实现。项目第一期只是定位在代替原来的纸质实验记录本。项目经理Perrotto总结道，变更管理是该项目的最大挑战。虽然项目一开始就建立了从上到下的管理体制，但更重要的是业务部门要深入地参与进来，并且在涉及流程上的变更时要有领导的参与。另外值得注意的是，一开始做出很多花里胡哨的功能会对用户使用软件产生负面影响，这点值得国内用户的借鉴。一个项目是一道菜，要想适合所有人的口味是很难的，有人接受，有人拒绝是很正常的事。

示例三：LIMS与ELN集合的系统

Bayer Pharma AG旗下位于德国的Wuppertal采取了与上述几个案例完全不同的策略:选择与供应商一起开发出一套整体化的解决方案。Bayer和 LabWare合作对LabWare 的LIMS和ELN产品进行改造，以满足生物分析实验室的需求，

根据生物分析信息技术协调员 Dr. Frank-Thorsten Hafner描述，在决定采用LIMS 和ELN组合方案时，提升分析和报告的效率是极其重要的方面，而其中，报告的自动化又是最重要的。除了报告自动化的预期，项目还要实现不同方法和不同QC结果之间的分析比较。如果考虑到未来的业务变化，这个组合性的方案还要具有扩展性强的架构。在谈到为何没有在市面上选择一款成熟产品时，Hafner说他们对市面上的成熟商品进行过比较，但现有产品都缺乏满足需求的报告功能，而且在软件设计上都太固化。

在与各个供应商沟通且遍寻不得后，好消息传来，Labware有意为大客户提供定制化产品。但拜耳自身也不希望采用一次性的定制化产品，一方面将来难以维护，另一方面验证成本也比较高。折中的方案就是采用模块化的设计开发思路，增强灵活性同时能降低验证的成本。

项目采用迭代的方式实施，拜耳的人员定义系统需求，与模板开发者讨论，形成早期的原型，然后由之前LIMS系统的管理员复审看是否需要进行修改，如果不需要修改，原型就进一步开发出来，由关键用户试用，之后决定是继续往前还是返回修改解决问题，直到满足需求。

项目的第一期主要是样品管理，报告和计算功能。对于许多的分析人员而言，他们主要操作都是ELN模块进行。ELN提供类似Excel的视图查看LIMS执行的相关计算，LIMS能对这些计算结果对照系统中建立的标准进行检查，并对出现偏差的数据进行标识。

在谈到这套系统应用最大的好处时，Hafner说：”我们所有的部门都使用的是同一个数据库，这就是我们最大的优势。

生物分析实验室自动化最后需要做的就是简化数据和信息的传递。从源头防止错误和确保不同分析人员之间的分析的一致性本身就能降低合规成本，而ELN在这中间起到了非常关键的作用，尽管系统策略目标一直有所变动，但还是十分清楚地指明系统如何部署和以及用户如何去使用。

前瞻性的用户应该构想未来实验室信息化的全景，并做好细致的规划，每一步如何去实现，什么时间去实现。你在修路之前先要知道你想往哪儿去。