用Excel辅助药物毒性研究实验设计

一、介绍

毒性研究通常是在没有足够毒代动力学信息的情况下开展的，研究人员并不清楚药物体内暴露量随时间、剂量、性别、年龄等因素的变化关系。因此，毒性实验往往在非常高的剂量下进行，这会导致两个问题：

1. 给药剂量和体内暴露量往往是非线性的，导致研究结果很可能不能完全真实地反应药物毒性。

2. 导致大量浪费（药物用量，人力）。

在缺少毒代动力学实验信息的情况下（出于成本或者其它一些现实原因），对各种给药条件下的毒代动力学进行计算机模拟，以设计更合理的实验方案，成为了解决这两个问题的重要手段。

市面上的模拟软件，要么不易于使用（如acslXtreme，Berkeley-Madonna），要么存在功能缺陷（如WinNonlin，不支持可变摄入模式）。一些研究人员转而使用基于Excel的模拟工具，相比市售软件，Excel操作更加简便，功能更加灵活。

本文为大家介绍一款由陶氏化学开发的基于Excel的毒代研究实验设计辅助工具（TK Modeler）。该工具可以使用已知的药代动力学信息，预测单次或多次给药后，实验动物体内的血药浓度。基于血药浓度的预测，可以为多种研究目的提供辅助，比如确定获得不同暴露目标的给药方案（例如获得特定的Cmax、维持稳态的血药浓度……），比如选择合适的取样时间，等等。详细信息请查阅《Regulatory Toxicology and Pharmacology 63 (2012) 333–343》

二、基础功能介绍

1.通过预测血药浓度曲线确定给药方案

见下图一， “Input Sheet”工作表用于数据输入。表格左上方标题为绿色的单元格用于填入数据，包括物种类别及给药方式、研究周期、日剂量、体重、分布体积、吸收速率常数Ka等（祥见图1）。所有参数输入完毕后，工作表左下方区域橙色表会根据用户输入，显示出对应的日内或日间药物摄入量。日内及日间药物摄入量同时在表格右边以折线图显示。

图1：数据输入表

输入完数据及选择完参数后，单击”run model”按钮，程序即自动计算预测血药浓度。

预测结果显示于”output sheet”工作表(图2)。在该工作表左下方的蓝色区域中显示各时间点的预测血药浓度数值。相应的血药浓度曲线显示在紧邻蓝色列右边的图表中。预测半衰期、AUC24h等关键参数的预测值则显示在血药浓度曲线图的上方。用户可以根据所预测的血药浓度曲线及关键参数预测值确定最合适的给药方案。

2.通过预测血药浓度曲线确定取样时间

完成血药浓度曲线的预测计算后，点击”output sheet”右上角的取样时间按钮，即可生成最佳采样时间。

图二： 模拟计算结果输出表

见下图三，最佳的取样时间显示为绿色，次优取样时间显示为黄色，最次级的显示为红色。在样本时间选择表中，可以根据实际情况对样本时间进行排序，可将最优样本时间放在顶部，或选择误差百分比从小到大排序。例如：点击”Sort by Percent Error”按钮，程序将按误差百分比重新排序。

图三： 最佳采样时间输出工作表

三、验证

1.预测值与”理论”值的对比

使用”理论”数据与程序输出值进行比对。输出结果与”理论”数据一致，几乎零误差。

2.预测值与实际实验值的对比

开发人员分别用TK Modeler两种不同处理方法的预测结果与实验数据进行对比，预测值基本与实验观测值吻合（不计药理实验不可避免的实验误差）。

四.总结

该程序简单实用，经过验证，预测结果准确可靠。基于对血药浓度的准确预测，可以帮助研究人员确定合适的给药方案，以及确定最优取样时间方案。确保研究结果更真实地反应药物毒性；并减少药物用量及人力的浪费。

类似工具的开发难度不大，感兴趣的读者可以参阅原文，予以借鉴。