利用 Excel 计算含量均一性

——基于 Bergum 方法与 USP <905> AV 体系的技术实现指南

质量不能靠成品检验"检"出来。本文用一份 Excel 工作簿，把"一批制剂通过 USP 含量均一性测试的概率"算清楚——基于 Cholayudth 发表于 Pharmaceutical Technology（2004 年 9 月）的 Bergum 方法论文，并补充现行 USP <905> AV 验收值体系的实现与衔接方法。

一、为什么需要计算"通过概率"

质量保证的基本原则是：质量不能靠对成品检验来"检"出来。随机抽取 30 个样品送检，能有多少通过法定测试，取决于整批产品质量参数的总体分布——质量越一致、越集中于标准中心，通过比例就越接近 100%。

企业希望任何从批中抽取的样品都有很高的概率（例如 ≥95%）通过法定测试。要做到这一点，必须为每个产品设定比法定标准更严格的内控验收限，而设定这些验收限，就需要量化"以当前工艺水平（μ、σ），一个样品通过 USP CU 测试的概率"。

James S. Bergum 在 1990 年的论文《Constructing Acceptance Limits for Multiple Stage Tests》中提出了计算样品通过多阶段测试概率的方法；Cholayudth 的论文则证明：这一计算完全可以脱离专用软件（如 Bergum 的 CuDAL），用 MS Excel 的统计与数学函数实现。

二、历史判据：USP 27 时代的多阶段计数标准

USP 含量均一性测试是典型的多阶段测试，各阶段判据不同。Bergum 论文所依据的是 USP 27 时代的计数判据（现行 AV 体系见第三节）。片剂判据如下：

▪  阶段 1：测定 10 片。通过：RSD ≤ 6.0%，且无任何测定值超出标示量的 85%–115%；不合格：有 1 个或更多测定值超出 75%–125%；其余情形 → 进入阶段 2。

▪  阶段 2：加测 20 片（共 30 片）。通过：30 片均值在 98.5%–101.5% 之间，超出 85%–115% 的值不多于 1 个，且无任何值超出 75%–125%；否则不合格。

胶囊的判据更宽松：阶段 1 允许 1 个超出 85%–115%，阶段 2 允许 3 个，均值判据与范围门限相同。

 历史版本说明：上述计数判据为 USP 27 时代（论文发表时）的表述。USP <905> 经 PDG 协调后已改为 AV 验收值体系（见第三节）；实际应用时应以产品注册所依据药典版本的原文为准。

三、现行 USP <905>：AV 验收值体系

USP <905> 与《欧洲药典》2.9.40、《日本药局方》的协调文本已用单一的统计量——验收值（Acceptance Value，AV）——取代了上述计数判据。AV 把"均值偏离"与"离散度"合并为一个数，判定规则更简洁，也更便于用 Excel 直接实现。

（一）AV 的定义与参数

注：T 为生产目标含量（% 标示量），除另有规定外 T = 100.0%。

（二）两阶段判定

▪  阶段 1（n=10，k=2.4）：AV ≤ 15.0，且每个测定值都在 0.75M–1.25M 之间 → 合格；否则加测 20 个单位。

▪  阶段 2（n=30，k=2.0）：AV ≤ 25.0，且所有 30 个测定值都在 0.75M–1.25M 之间 → 合格；否则不合格。

为什么 AV 比 RSD 判据更直观：均值落在 98.5%–101.5% 内时 M=x̄，AV=k·s，问题退化为纯离散度控制；均值越出边界时，|M−x̄| 项开始"计账"。旧计数判据对均值偏移的惩罚是"台阶式"的，而 AV 是连续的。

（三）Excel 实现（10 个测定值放 A2:A11，追加后 A2:A31）：

（四）算例：取第七节同一组数据（x̄=98%，s=2.5%，n=10），因 x̄ < 98.5% 故 M=98.5%：

反推阶段 1 的临界标准差 s_max（L1=15，k=2.4）：

关键对比：AV 允许的最大 s（6.04%）远宽于 Bergum 临界 CV（2.82%）。因为 AV 只要求受检的这一份样品合格，而 Bergum 方法要求以 90% 保证、未来任一样品以 ≥95% 概率合格——这正是"法定判据 ≠ 内控验收限"的量化体现。

（五）从 AV 判定到通过概率：均值在带内、忽略范围门限时，n·s²/σ² 服从 χ²(n−1)，故 P(AV = k·s ≤ 15) = CHISQ.DIST(n*(6.25/σ)^2, n-1, TRUE)（上界估计）；一般情形（均值漂移、范围门限、阶段 2）用蒙特卡洛模拟求解。文献中还有基于 χ² 分布的 Pa（接受概率）分析：将 s 的置信上限与 s_max 比较，直接读出超标风险 α，Pa = 1−α。

四、Bergum 方法的数学框架

Bergum 方法把"一批产品能否通过多阶段测试"转化为可计算的概率问题：给定总体参数 μ（均值）与 σ（标准差），先算出单个测定值落入各判定区间的概率，再按判据的计数逻辑组合，最后合并两条通过路径。整个框架只依赖三类概率组件，恰好对应 Excel 三类内置函数：

▪  ① 正态分布：单个测定值落入区间（p1：85%–115%；p2：两个侧带 75%–85% / 115%–125%）。Excel 用 NORM.S.DIST。

▪  ② 二项分布："30 片中超出 85%–115% 的不多于 1 个"这类计数判据。Excel 用 COMBIN。

▪  ③ 非中心 F / t 分布：RSD ≤ 6% 与阶段 2 均值判据，经 Patnaik 型近似（非中心参数只缩放第一自由度）用 F.DIST 承载。

通过概率组合式：

其中"−1"是对两条判据事件重叠部分的容斥修正；MAX 在两条通过路径（阶段 1 直接通过、阶段 2 补测后通过）之间取最保守的合并估计。

五、Excel 实现分步指南

Step 1｜输入区（B2:μ=100，B3:σ=6，B4:n1=10，B5:n2=20）

Step 2｜计算 p1、p2

Step 3｜各判据概率：计数判据用二项（片剂阶段 1：=p1^10；阶段 2：=p1^30+COMBIN(30,1)*p2*p1^29；胶囊判据同理，允许超出数不同）；均值判据（98.5%–101.5%）用正态近似；RSD ≤ 6% 项用 FDIST/F.DIST（σ 接近 6% 时必须计入）。

Step 4｜组合：P(通过) = MAX( P(C11)+P(C12)−1 , P(C21)+P(C22)−1 )

六、完整算例（片剂，μ=100%，σ=6%）

论文报告该算例的 Excel 结果为 93.41%，与 Bergum 软件的 93.4% 一致，也与论文 Table I 中 μ=100%、σ=6% 的 Bergum/Excel 列完全吻合。完整公式（论文侧栏 Formula 1）可从 Pharmaceutical Technology 网站下载后直接套用。

七、用样本数据估计总体参数：带保证的通过概率

实际应用中 μ 和 σ 未知，只能用样品数据估计。论文流程（x̄=98%，s=2.5%，n=10）：

▪  对照 Bergum 验收限表：均值 98% 对应临界 CV 2.82%，实测 s=2.5% 达标；

▪  s 的置信上限：s_U = s*SQRT((n-1)/CHISQ.INV(α,n-1))，得 s_U ≈ 4.01%；

▪  均值置信限：x̄ ± s_U*NORM.S.INV(1-α/2)/SQRT(n)，得 mean1 ≈ 100.48%、mean2 ≈ 95.53%；

▪  分别代入通过概率公式得 Prob1 = 100.00%、Prob2 = 93.83%，取较小者：

八、结果验证：Excel 与 Bergum 软件的一致性

论文对片剂（σ=2/4/6）与胶囊（σ=3/5/7）在均值 86%–114% 范围内系统比较，Excel 与 Bergum 逐格相等。摘录（Bergum / Excel，通过概率 %）：

论文还给出由 Excel 反推的验收限表：90% 保证、≥95% 通过要求下，片剂 n=10 时均值 95%–105% 对应临界 CV 2.02%–3.17%（μ=100% 时最宽 3.17%）；胶囊 n=10 为 2.53%–3.68%；片剂 n=30 为 2.85%–4.39%，可直接用于制定内控验收限。

九、实施注意事项与局限

1. 正态性假设：Bergum 方法假设测定值服从正态分布，应用前应结合工艺知识确认。

2. σ 的估计质量决定结论质量：通过概率对 σ 高度敏感，置信限法正是为了把 σ 的抽样不确定性计入结论。

3. Excel 函数版本：NORMSDIST / FDIST / CHIINV 为旧函数，Excel 2010+ 对应 NORM.S.DIST / F.DIST / CHISQ.INV，数值一致。

4. 法规符合性：现行 USP <905> 采用 AV 验收值体系（第三节），Bergum 原文的计数判据对应历史版本；制定内控验收限时应先确认产品注册所依据的药典版本。

声明：本文为技术方法解读，法定放行检验请以产品注册所依据药典版本原文为准。